• Rodolfo Godinho Souza Dourado Lima - Cardiologista do Hospital da Bahia. Atuação em Cardiooncologia

Fundamentação: Eventos trombóticos e metástases são os principais determinantes de mortalidade em pacientes oncológicos e uma relação estreita existe entre doença maligna, a ocorrência de distúrbios de coagulação e trombose.(1,2,3) A relação vem da evidência de um círculo vicioso em que o câncer desvia o sistema hemostático para um estado protrombótico e, por diferentes vias, as células e fatores de coagulação estimulam positivamente o crescimento e propiciam a disseminação do tumor.(3) Evidências de estudos experimentais mostraram que as plaquetas estão diretamente implicadas na patogênese da doença maligna. Plaquetas ativadas estão envolvidas na angiogênese e remodelamento vascular tumoral (produção de VEGF e PDGF); adesão e seleção do fenótipo metastático (p-Selectina e Anexina V); permeabilidade vascular e disseminação a distância de células malignas.(1,3,4) Plaquetas também parecem agregar e formar um capa que protege a célula tumoral contra resposta imune, particularmente contra os leucócitos e células NK (Natural Killers). (1,3) Células tumorais e plaquetas criam então um microambiente de retroalimentação mútua: tumor secreta ADP e outros agonistas plaquetários; plaquetas por sua vez liberam fatores que promovem a proliferação de células tumorais e a transição epitelial-mesenquimal. (1,3,4) Por isso, direcionar o tratamento contra as plaquetas e suas vias de ativação pode trazer beneficio na inibição da disseminação metastática e redução de eventos trombóticos.

Conforme metanálise do Lancet de 2012, estudos que investigaram o efeito protetor da Aspirina sugeriram um possível benefício, ao menos na redução da progressão metastática, em câncer colorretal.(5) Entretanto a análise dos resultados de trials randomizados (ASPREE e ASCEND) que se seguiram anos depois, não ratificou a hipótese prévia.(6,7) O estudo AddAspirin deverá prover mais informação para este questionamento.

A monoterapia com Aspirina inibe apenas uma via secundária de ativação plaquetária (via ácido aracdônico). Como mencionado acima, a via do ADP está diretamente implicada na ativação das plaquetas pelas células tumorais. De modo que direcionar a estratégia para o bloqueio desta via pode ter maior benefício que a monoterapia com aspirina. Os inibidores de P2Y12 já vêm sendo usados rotineiramente na prevenção e tratamento de eventos aterotrombóticos. O estudo PLATO demonstrou a superioridade do Ticagrelor em relação ao Clopidogrel no cenário de síndromes coronarianas agudas, sem aumento de risco de sangramento maior.(8) Por isso, o Ticagrelor pode reduzir o risco de metástases e eventos trombóticos em pacientes oncológicos, caso iniba a ativação plaquetária pelas células tumorais.

Metodologia: O estudo TICONC foi desenhado em duas etapas distintas. Primeiro foi utilizado um modelo in vitro de plaquetas e células tumorais na circulação sanguínea para avaliar o efeito da mono e dupla antiagregação plaquetária (DAPT) na ativação plaquetária e interação com células tumorais de mama (MCF-7) e colorretais (HT-29). Como controle positivo e para confirmar a eficácia antiplaquetária das drogas, primeiro foi avaliada a ativação plaquetária na ausência de células tumorais em reposta a ADP ou ácido aracdônico e na presença ou ausência de Ticagrelor e Aspirina.

A segunda parte foi um trial intervencional, open label, randomizado, de crossover, para avaliar o efeito do ticagrelor ou aspirina ou DAPT nas plaquetas de pacientes com câncer de mama ou colorretal metastático comparado com controles saudáveis.

Principais Resultados:

Fase 1: in vitro

Plaquetas de indivíduos saudáveis não agregaram espontaneamente na ausência de células tumorais. A adição de células MCF-7 resultou em aumento significativo da agregação em 10 minutos (65.4 ± 4.8%; p<0.001). A agregação foi significativamente reduzida quando as plaquetas foram pre-tratadas com Ticagrelor (50.9 ± 5.9%; p 0.002) ou DAPT (46.1 ± 5.4%; p < 0.001). Porém o pre-tratamento isolado com Aspirina não mostrou qualquer efeito (63.1 ± 3.8%; p 0.139). O mesmo comportamento foi visto nas células HT-29: redução da agregação plaquetária com o ticagrelor (de 62.3 ± 3.1% para 48.3 ± 7.3%; p 0.014). Aspirina isolada não reduziu agregação plaquetária ((61.1 ± 2.7%; p 0.344) nem potencializou o efeito do Ticagrelor quando em DAPT (50.6 ± 6.5%; p 0.013).

A interação das células tumorais MCF-7 e HT-29 com as plaquetas também induziu ativação e degranulação, com aumento da expressão de P-selectina. Entretanto, neste caso, não foi visto qualquer efeito estatisticamente significante decorrente do pré-tratamento com Aspirina, Ticagrelor ou ambos.

A exposição em superfície de Fosfatidilserina na ausência de células tumorais era menor que 10%. Após incubação com células MCF-7, a proporção de plaquetas expressando Anexina V aumentou significativamente (22.7 ± 5.0%; p 0.010), efeito reduzido pelo Ticagrelor (11.7 ± 3.4%; p 0.031). Aspirina isolada não demonstrou efeito (25.9 ± 6.4%; p 0.383) e não potencializou a ação do Ticagrelor (11.2 ± 2.6%; p 0.014). O efeito das células HT-29 foi ainda maior (37.7 ± 9.5%; p 0.036). Novamente inibido pelo Ticagrelor (15.2 ± 3.1%; p 0.041) e levemente pela aspirina, isolada (27.3 ± 3.3%; p 0.186) ou em DAPT (11.8 ± 2.2%; p 0.029).

A adição de plaquetas também aumentou de maneira estatisticamente significante o nível de adesão de células HT-29 a uma cultura de células endoteliais de veia umbilical humana (de 21.2 ± 3.4% para 28.7 ± 4.7% (p 0.015). Efeito similar mas não estatisticamente significante foi observado com células MCF-7 (21.3 ± 3.9% para 24.1 ± 6.2% / p 0.501).

O efeito observado nas células HT29 foi atenuado na presença de Ticagrelor (de 25.2 ± 4.6% para 17.9 4.5% p 0.020), e Aspirina (20.1 ± 3.8% p 0.030). Efeito não observado nas culturas com MCF-7.

Fase 2: ex vivo

Ao todo, 38 doadores elegíveis foram selecionados para o estudo (22 saudáveis, 10 com câncer de mama metastático e 6 com câncer colorretal avançado. Taxa de descontinuação de 18,4% por: progressão rápida de doença (n = 3), evento adverso sério (hematúria: 1), escolha do paciente (n = 1). Os pacientes do grupo saudável foram significativamente mais jovens, enquanto os com câncer colorretal apresentavam IMC significativamente mais baixo. Não houve diferença quanto à contagem de plaquetas e leucócitos.

Análises de agregação plaquetária mostraram que, na ausência de agonistas plaquetários exógenos, pacientes com câncer colorretal metastático apresentaram níveis significativamente maiores de agregação plaquetária espontânea do que os outros dois grupos (p 0.007). Em consonância, nos pacientes com câncer colorretal as plaquetas também apresentaram maior expressão de p-selectina (p 0.030). Nos pacientes com câncer de mama as plaquetas ligaram-se a níveis significativamente maiores de fibrinogênio (p 0.034).

Avaliação dos pacientes com câncer colorretal após uso de Ticagrelor mostrou menores taxas de agregação plaquetária espontânea (14.8 ± 2.7% para 7.8 ± 3.3%; p 0.012). Ticagrelor também reduziu significativamente as ligações com fibrinogênio nos indivíduos saudáveis (31.4 ± 4.2% para 17.9 ± 3.6%; p 0.008) e nos com câncer de mama (49.5 ± 7.8% para 26.7 ± 5.2%; p 0.048). A aspirina por sua vez, aumentou a agregação plaquetária no grupo com câncer de mama (8.7 ± 1.1% para 12.6 ± 1.6%; p 0.026) e indivíduos saudáveis (8.1 ± 1.0% para 10.5 ± 1.4%; p 0.035)

Conclusão:

Os resultados do estudo sugerem que o Ticagrelor é efetivo em modular favoravelmente a ativação e a agregação plaquetária induzidas pela célula tumoral, com potenciais implicações na progressão do câncer e em eventos trombóticos associados. Estes achados abrem caminho para estudos adicionais que explorem o potencial do Ticagrelor como monoterapia em pacientes oncológicos de alto risco tromboembólico e também na avaliação de seu potencial para reduzir disseminação metastática e aumentar sobrevida.

Impacto Clínico:

O TICONC é o primeiro estudo a efetivamente avaliar o efeito do Ticagrelor em pacientes com câncer metastático. O achado primário do estudo foi demonstrar que tipos diferentes de tumores estão associados a níveis distintos de atividade plaquetária e trombogenicidade. Na fase in vitro, os tumores colorretais induziram maiores níveis de ativação plaquetária e maior adesão ao tecido endotelial. Na fase ex vivo a agregação e secreção plaquetárias também foram maiores nos tumores colorretais. O Ticagrelor significativamente inibiu a formação dos grandes e complexos agregados plaquetários induzidos pelas células tumorais, resultando em uma população plaquetária mais dispersa e sugeriu que um bloqueio do P2Y12 pode reduzir o risco de complicações tromboembólicas se, in vivo, desempenhar o mesmo papel. Na segunda etapa do TICONC, o estudo de crossover comparou a eficácia de DAPT e das monoterapias com Ticagrelor e Aspirina na ativação de plaquetas não estimuladas, isoladas de pacientes com câncer de mama ou colorretal metásticos. Corroborando os achados do estudo in vitro, o Ticagrelor significativamente reduziu a agregação plaquetária nos pacientes com maiores níveis de agregação plaquetária espontânea (pacientes com câncer colorretal). Os mecanismos envolvidos na hiper-reatividade plaquetária são pouco entendidos, mas historicamente estão associados a pior prognóstico em pacientes com infarto agudo do miocárdio. O TICONC também mostrou que a adição de Aspirina ao Ticagrelor não trouxe benefício incremental.

A possível prevenção de disseminação metastática e eventos trombóticos por meio de um potente inibidor de P2Y12, em uma população com doença oncológica já avançada, traz também uma necessidade de cautela redobrada. É preciso lembrar que além do maior risco trombótico, há também nesses pacientes um maior risco hemorrágico, o qual também é potencializado por qualquer estratégia de terapia antitrombótica. Dois recentes trials validaram o uso de diferentes anticoagulantes orais de ação direta para profilaxia primária de eventos tromboembólicos em pacientes oncológicos de alto risco pelo score Khorana: AVERT com Apixabana e o CASSINI para a Rivaroxabana.(9,10) De modo que o uso do Ticagrelor neste cenário, precisará no futuro também ser avaliado em relação a estas medicações. O TICONC traz promissores resultados exploratórios in vitro mas que devem ser avaliados ainda quanto ao benefício clínico global em estudos subsequentes e em outras populações oncológicas.

Assim, como já mostrado na experiência com doenças cardiovasculares, a estratégia deverá ser direcionada de acordo com riscos e características individuais do paciente e do câncer.

Referências Bibliográficas:

1. Wright JR, Chauhan M, Shah C, et al. The TICONC (Ticagrelor-Oncology) study: implications of P2Y12 inhibition for metastasis and cancer-associated thrombosis. J Am Coll Cardiol CardioOnc 2020;2:236–50.
2. Mehran R et al, Ticagrelor in patients with câncer: 2 birds with 1 stone. J Am Coll Cardiol CardioOnc 2020;2:251–53.
3. Gay LJ, Felding-Habermann B. Contribution of platelets to tumour metastasis. Nat Rev Cancer 2011;11:123–34.
4. Falanga A, Marchetti M, Russo L. The mechanisms of cancer-associated thrombosis. Thromb Res 2015;135:S8–11.
5. Rothwell PM, Wilson M, Price JF, Belch JF, Meade TW, Mehta Z. Effect of daily aspirin on risk of cancer metastasis: a study of incident cancers during randomised controlled trials. Lancet 2012; 379:1591–601.
6. McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, et al. Effect of aspirin on all-cause mortality in the healthy elderly. N Engl J Med 2018;379:1519–28
7. Bowman L, Mafham M, Stevens W, et al. ASCEND: a study of cardiovascular events in diabetes: characteristics of a randomized trial of aspirin and of omega-3 fatty acid supplementation in 15,480 people with diabetes. Am Heart J 2018; 198:135–44..
8. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361: 1045–57.
9. Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R, et al. Apixaban to pre- vent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2019; 380: 711-9.
10. Khorana AA, Soff GA, Kakkar AK, et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in high-risk ambulatory patients with can- cer. N Engl J Med 2019; 380: 720-8.

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