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• Humberto Graner Moreira - Universidade Federal de Goiás

Fundamento: Pacientes com doença arterial periférica (DAP) submetidos à revascularização apresentam alto risco de complicações vasculares subsequentes e, particularmente, isquemia aguda dos membros. Esta é uma complicação grave e está associada a hospitalizações prolongadas e alta incidência de incapacidade e perda de membros. O estudo COMPASS mostrou que a rivaroxabana (um inibidor seletivo do fator Xa) na dose de 2,5 mg duas vezes ao dia associada à aspirina reduz o risco isquêmico, incluindo eventos adversos relacionados aos membros, em uma ampla população com DAP crônica estável. Com base nessas observações, o estudo VOYAGER-PAD (Vascular Outcomes Study of Aspirin Along with Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for PAD) foi conduzido para testar a hipótese de que a rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia associada à aspirina, em comparação com a aspirina isoladamente, reduziria o risco de eventos adversos em pacientes com DAP sintomática submetida à revascularização dos membros inferiores. Metodologia: O VOYAGER-PAD foi um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo controlado, no qual pacientes com DAP sintomática submetidos à revascularização foram aleatoriamente divididos em dois grupos de tratamento: (1) rivaroxabana (2,5 mg duas vezes ao dia) mais aspirina; ou (2) placebo mais aspirina. Os pacientes tinham que ter idade 50 anos e eram incluídos nos primeiros 10 dias após o procedimento. O desfecho primário de eficácia foi um composto de isquemia aguda de membro, amputação por causas vasculares, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou morte por causas cardiovasculares. O desfecho de segurança principal foi a ocorrência de sangramento maior, segundo a definição TIMI. Sangramento grave de acordo com a classificação da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH) também foi registrado como desfecho de segurança secundário. Resultados: Um total de 6.564 pacientes foram randomizados, sendo 3.286 para o grupo rivaroxabana, e 3.278 para o grupo placebo. A mediana de idade foi 67 anos, 74% eram homens, 40% tinham diabetes, e 35% eram fumantes ativos por ocasião da randomização. Aproximadamente dois terços (65%) foram submetidos à revascularização endovascular, e os demais, cirúrgica (35%). O uso concomitante de clopidogrel era permitido por até 6 meses após a revascularização, a critério do investigador, e aproximadamente 51% dos pacientes utilizaram esta medicação em ambos os grupos. O seguimento foi de 28 meses (mediana). O desfecho primário de eficácia ocorreu em 508 pacientes no grupo rivaroxabana e em 584 no grupo placebo. A incidência acumulada em 3 anos (Kaplan-Meier) foi de 17,3% e 19,9%, respectivamente (HR 0,85; IC95% 0,76 - 0,96; P=0,009). O NNT para se evitar um evento do desfecho primário em 39 anos foi de 39. Sangramento maior pelo critério TIMI ocorreu em 2,65% dos pacientes no grupo rivaroxabana, e em 1,87% no grupo placebo (HR 1,43; IC95% 0,97 - 2,10; P=0,07). O NNH associado a um evento hemorrágico do desfecho primário de segurança foi 125 pacientes. Sangramento maior de acordo com ISTH (desfecho secundário) ocorreu em 5,94% no grupo rivaroxabana, em comparação com 4,06% dos pacientes no grupo placebo (HR 1,42; IC 95% 1,10 - 1,84; P=0,007). Conclusões: Em pacientes com DAP submetidos à revascularização dos membros inferiores, a rivaroxabana na dose de 2,5 mg duas vezes ao dia mais aspirina foi associada a uma incidência significativamente menor do desfecho composto de isquemia aguda de membro, amputação importante de causas vasculares, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou morte por causas cardiovasculares, quando comparado com aqueles que utilizaram apenas aspirina. A incidência de sangramento maior TIMI não diferiu significativamente entre os grupos. A incidência de sangramento maior pelo ISTH foi maior com rivaroxabana e aspirina do que apenas com aspirina. Comentários: Pacientes com DAP sintomática submetidos à revascularização dos membros inferiores apresentam alto risco de eventos graves, principalmente cardiovasculares. Embora o uso da terapia antiplaquetária dupla seja comum neste cenário, os dados que apoiam esta prática são oriundos de estudos observacionais ou extrapolados de ensaios clínicos randomizados com pacientes com doença arterial coronariana. No VOYAGER PAD, quase 20% dos pacientes no grupo placebo tiveram o desfecho composto primário especificado. É um desfecho que pode ser considerado “duro”, pois acrescenta ao MACE tradicional (infarto do miocárdio, AVC e morte) duas complicações significativas relacionadas à DAP: isquemia aguda de membro ou amputação por causas vasculares. E a adição de rivaroxabana na dose de 2,5 mg duas vezes ao dia à aspirina reduziu esse risco em aproximadamente 15%. Não houve excesso significativo de sangramento TIMI com a rivaroxabana. Houve uma incidência significativamente maior de sangramento pelo critério ISTH (desfecho secundário); no entanto, as incidências de hemorragia intracraniana ou sangramento fatal foram similares entre os grupos. Naturalmente, estes riscos podem ser minorados na prática clínica com a identificação adequada daqueles pacientes sob maior risco de sangramentos. Uma limitação do estudo apontada pelos próprios autores é que a porcentagem de pacientes que interromperam o tratamento prematuramente, embora equilibrada entre os grupos, foi maior do que o previsto, aproximadamente 14% ao ano. Mas essas taxas são similares a outros estudos com antitrombóticos contemporâneos, mesmo em pacientes com doença arterial periférica. Estes resultados ampliam e complementam as observações do estudo COMPASS, que já havia sinalizado para uma redução no risco de isquemia aguda e amputações de membros, em uma ampla população de pacientes com DAP sintomática. No Brasil, a dose de rivaroxabana 2,5mg foi recentemente aprovada pela ANVISA, e poderá ganhar mais esta indicação em bula nos próximos meses.

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