Autores:

• Fabio Pitta - Unidade Clinica de Aterosclerose do InCor-HCFMUSP - Hospital Israelita Albert Einstein
• Eduardo Lima - Unidade Clinica de Aterosclerose do InCor-HCFMUSP
• Carlos Vicente Serrano - Unidade Clinica de Aterosclerose do InCor-HCFMUSP - Hospital Israelita Albert Einstein

O diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) é uma condição muito frequente, atingindo aproximadamente 450 milhões de pessoas no mundo e com expectativa de afetar mais de 640 milhões em 2040, dada a progressão em sua prevalência. A evidência científica até recentemente indicava que a terapia farmacológica do DM-2 era capaz de reduzir complicações microvasculares, sendo que até 2015 a única droga que mostrava algum potencial em reduzir desfecho cardiovascular e mortalidade era a metformina. Mesmo o controle rigoroso do DM-2 com metas mais rígidas de hemoglobina glicada se mostrava pouco efetivo na redução das complicações macrovasculares no paciente com DM-2. (1).

Em 2007 surge grande preocupação com o uso dos hipoglicemiantes orais tendo em vista resultado de uma metanálise que demonstrou maior risco de infarto agudo do miocárdio e mortalidade com a rosiglitazona (2). Desde então, o Federal and Drug Administration (FDA)e a European Medicines Agency, preocupados com o risco cardiovascular no desenvolvimento de novas terapia para o DM, estabeleceram que os novos fármacos no tratamento do DM-2 deveriam ser testados em estudos randomizados, prospectivos e controlados em populações no cenário da prevenção secundária ou primária de alto risco. Nesse contexto, duas classes de drogas: os Inibidores do SGLT2 (ISGLT2) e os agonistas do receptor de GLP1 (aGLP1) demonstraram não apenas segurança como, pela primeira vez, potencial para redução de eventos clínicos, incluindo mortalidade.

As primeiras drogas a serem submetidas aos Cardiovascular Outcome Trials (CVOTs) foram os inibidores do DPP4. Essa classe de drogas se mostrou segura quanto à ocorrência de desfechos cardiovasculares, mostrando as mesmas taxas de descompensação por insuficiência cardíaca, infarto agudo do miocárdio e mortalidade, tanto no grupo placebo como no grupo intervenção. Exceção à Saxagliptina que demonstrou aumento da taxa de hospitalização por insuficiência cardíaca em 27% no estudo SAVOR TIMI-53(3). Dessa forma as diretrizes contraindicam a Saxagliptina para os pacientes com diabetes e alto risco de insuficiência cardíaca.

Tendo em vista que existia pouca evidência de redução de desfecho cardiovascular com o tratamento do DM-2, os cardiologistas empenhavam-se apenas em assegurar as metas glicêmicas preconizadas pelas diretrizes com o uso de drogas seguras para este fim. No entanto, em 2015 uma revolução se deu no tratamento do DM-2 quando o estudo EMPA-REG OUTCOME demonstrou redução de 14% na incidência do desfecho primário composto por morte cardiovascular, acidente vascular encefálico (AVE) e infarto agudo do miocárdio (IAM), além de reduzir em 38% a taxa de mortalidade geral e 32% na taxa de mortalidade cardiovascular em população no cenário de prevenção secundária. O estudo também reportou uma redução de 35% em hospitalizações por insuficiência cardíaca (IC), sugerindo que o benefício dessa classe de drogas seria principalmente em decorrência de seus efeitos hemodinâmicos (4).

Em 2017 foi publicado o estudo CANVAS com o uso da canagliflozina, incluindo pacientes em prevenção secundária e primária de alto risco. A terapia com canagliflozina reduziu o desfecho primário composto por morte cardiovascular, IAM e AVE em 14%, mas, diferentemente do EMPAREG-OUTCOME, não se observou diferença na análise isolada de mortalidade. As taxas de hospitalização por insuficiência cardíaca também foram reduzidas em 33% (5).

O uso da canagliflozina também foi avaliado pelo estudo CREDENCE em pacientes com DM2 e doença renal crônica devido aos possíveis benefícios dos ISGLT2 na redução da progressão da nefropatia diabética. Após 2,6 anos de seguimento médio foi demonstrado, além dos benefícios na doença renal, redução de 39% na hospitalização por IC e também de 20% nas taxas do desfecho comporto por morte cardiovascular, IAM ou AVE (6).

O quarto estudo, DECLARE-TIMI 58, analisou o uso da dapagliflozina em população de menor gravidade em relação aos estudos anteriores, com cerca de 40% de pacientes diabéticos com doença cardiovascular estabelecida ou com DM2 e múltiplos fatores de risco. Os resultados após 4 anos de seguimento demonstraram redução de 17% do desfecho composto por morte cardiovascular e hospitalização por IC, às custas de uma redução de 27% na internação por IC, porém, sem diminuição nas taxas de morte cardiovascular (7). Tal benefício nos desfechos relacionados à IC motivou o uso dessa classe de drogas em população portadora de IC com fração de ejeção (FEVE) reduzida independentemente da presença ou não de DM2. No estudo DAPA-HF, a dapagliflozina foi utilizada em pacientes com IC e FEVE≤40, sendo que 58,2% dos pacientes incluídos não possuíam diagnóstico de DM-2. Após seguimento de apenas 18 meses, o uso de dapagliflozina reduziu em 30% a taxa de hospitalização por IC, 18% morte cardiovascular e 17% a mortalidade por qualquer causa (8).

Outra classe que se mostrou promissora no tratamento do diabetes foram os aGLP1. O estudo LEADER, publicado em 2016, demostrou redução significativa (13%) no desfecho composto de morte cardiovascular, IAM e AVE ao comparar o uso de liraglutide 1,8mg (ou dose máxima tolerada) com placebo em seguimento médio de 3,8 anos (9). Tal resultado foi principalmente direcionado por redução em morte CV (22%) e diferentemente dos ISGLT2, não foi observado redução significativa de internação hospitalar por insuficiência cardíaca. O estudo SUSTAIN-6, que testou a semaglutida comparada a placebo, aponta redução ainda mais expressiva no mesmo desfecho composto, com redução de 26%, principalmente às custas de AVE (10). Pontuam-se que as diferenças nos resultados se devam a seguimento mais curto (2,1 anos) e menor número de participantes (3.297 versus 9.340) no estudo SUSTAIN-6 quando comparado ao estudo LEADER. Apesar disso, os dois estudos incluíram pacientes de alto risco cardiovascular, 80% destes com doença cardiovascular estabelecida e Hba1c média de 8,7%.

Outros estudos não conseguiram encontrar redução significativa de eventos cardiovasculares com os aGLP1, provando somente a segurança cardiovascular de algumas dessas novas drogas quando comparadas ao placebo. Estes foram: EXSCEL, que randomizou 14.752 indivíduos para uso de exenatide semanal; PIONEER 6, estudo com a primeira administração dessa classe de drogas por via oral - semaglutide; e ELIXA, que incluiu pacientes pós-SCA para avaliação do Lixisenatide e contava com hospitalização por angina como parte do desfecho primário composto (11-13).

Após a divulgação dos dados mencionados, mostrando claro benefício no uso de inibidores de ISGLT-2 e aGLP-1 para redução de eventos cardiovasculares, a escolha da primeira droga para tratamento do DM2 em pacientes portadores doença cardiovascular estabelecida passou a ser dúvida. A diretriz de Diabetes de 2019 da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) recomenda monoterapia com ISGLT-2 ou aGLP-1 para início de tratamento em pacientes com doença cardiovascular estabelecida ou de alto risco CV. Caso o paciente já esteja em uso de metformina, recomenda-se associação de uma das classes com benefício prognóstico se Hba1c ≥7,0%(16). Por outro lado, a Academia Americana de Diabetes (ADA) posiciona-se a favor da metformina como terapia inicial para todos os pacientes, dada ampla disponibilidade e baixo custo da medicação .Todavia, pontua que, em pacientes com doença cardiovascular estabelecida, doença renal crônica, insuficiência cardíaca ou indicadores de alto risco CV (> 55 anos de idade com hipertrofia ventricular ou estenose > 50% em território coronariano, carotídeo ou vascular periférico) é recomendada a associação de um inibidor de SLGT-2 ou aGLP-1 com benefício cardiovascular comprovado, independentemente dos níveis de hemoglobina glicada(17). Pondera-se, inclusive, a possibilidade de substituição de drogas de efeito prognóstico “neutro” por ISGLT2 ou aGLP-1.

Na era da redução do risco residual cardiovascular, o controle rigoroso dos fatores de risco priorizando as medicações com impacto prognóstico é essencial para se obter a redução dos desfechos clínicos. Assim, o uso de ISGLT2 e aGLP1 tem papel fundamental na redução do risco residual associado ao diabetes e deve ser de conhecimento amplo de toda a comunidade médica. A mudança de paradigma promovida pelos recentes CVOTs nos leva ao conceito do uso de drogas anti-hipergliciantes, não apenas para o controle glicêmico, mas para redução de desfechos clínicos. Por fim, entendemos que essas classes terapêuticas colocam-se ao lado de consagradas drogas como AAS, estatinas e iECA no manejo do cardiopata diabético em seus mais variados espectros.

Referências:

1. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89.
2. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356(24):2457-71.
3. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. New England Journal of Medicine. 2013;369(14):1317-26.
4. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28.
5. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-57.
6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-306.
7. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-57.
8. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008.
9. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-22.
10. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jodar E, Leiter LA, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-44.
11. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(13):1228-39.
12. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;381(9):841-51.
13. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Kober LV, et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015;373(23):2247-57.
14. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-30.
15. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, D'Agostino RB, Sr., Granger CB, Jones NP, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2018;392(10157):1519-29.
16. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). European Heart Journal. 2019;41(2):255-323.
17. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2020. Diabetes Care. 2020;43(Supplement 1):S98-S110.