Revisor:

• Fabianna Rached - Unidade Clínica de Aterosclerose do Incor – HCFMUSP - Hospital Israelita Albert Einstein

Fundamentação: A doença cardiovascular (CV) é a principal causa de morte entre as mulheres em todo o mundo. Porém, a participação feminina têm sido historicamente sub-representada em ensaios clínicos CV. Além de serem minoria nos estudos, a participação das mulheres varia quanto a doença estudada. Para se ter uma ideia, em um estudo recente que analisou os dados publicados disponíveis pelo FDA dos EUA, entre 2005 a 2015, Scott et al2 encontraram grandes variações na participação de mulheres (entre 22% a 81%). Mostraram que as mulheres foram bem representadas em ensaios de drogas para hipertensão e fibrilação atrial e super-representadas para hipertensão arterial pulmonar. A representação de mulheres era baixa quando se tratava de ensaios em insuficiência cardíaca, doença arterial coronariana e síndrome coronariana aguda.

Metodologia: Análise sistemática da participação de mulheres em ensaios clínicos CV registrados no clinicaltrials.gov entre 2010 e 2017. Foram extraídas informações referentes ao tipo de doença, patrocinador do estudo, país, tamanho do estudo, tipo de intervenção e características demográficas dos participantes do estudo. Foram calculadas tanto a proporção de mulheres para homens em cada estudo, como também determinada a estimativa ajustada à prevalência da participação de mulheres. Esse calculo foi feito dividindo a porcentagem de mulheres entre os participantes do estudo pela porcentagem de mulheres na população da doença (razão de prevalência de participação- RPP). Uma proporção (RPP) entre 0,8 a 1,2 sugere prevalência comparável e uma boa representatividade). As mulheres estariam, assim, sub-representadas ou super-representadas quando a RPP fosse <0,8 ou> 1,2, respectivamente, em relação às mulheres na população da doença.

Principais Resultados: 740 ensaios CV que preenchiam os critérios de inclusão foram identificados e analisados, em um total de 862.652 adultos, dentre eles 38,2% eram mulheres. Entre os 740 estudos, 57,6% avaliaram a intervenção de medicamentos, 51,6% foram patrocinados exclusivamente pela indústria e 56,8% foram realizados nas Américas. A idade média de ambos os sexos foi de 60,8 anos e variou de 25 a 89 anos. A proporção de mulheres nos estudos CV variou de acordo com o tipo de doença, patrocinador, faixa etária, intervenção, região e tamanho do estudo. Proporções mais altas de mulheres foram representadas em ensaios patrocinados por institutos de pesquisa, envolvendo hipertensão pulmonar, e realizados na América.

É de notar que a menor proporção de mulheres ocorreu em ensaios em que a idade média estava entre 61 e 65 anos (26,0%), apesar do maior número de ensaios ocorridos nessa mesma faixa etária (n = 218; 31,6%). A proporção média de mulheres para homens de cada estudo foi de 0,51 no geral e variou: por faixa etária (1,02 em grupo ≤55 anos versus 0,40 no grupo entre 61 a 65 anos); por tipo de intervenção (0,44 para ensaios processuais versus 0,78 para estudos de intervenção no estilo de vida); por tipo de doença (0,34 para síndrome coronariana aguda versus 3,20 para hipertensão pulmonar); por tipo de financiamento/patrocinador (0,14 para financiado pelo governo versus 0,73 por múltiplos patrocinadores) e por tamanho do estudo (estudos menores: 0,56 [n≤47] versus maiores: 0,49 [n≥399) Em relação à prevalência na população de doenças, a taxa de prevalência de participação foi superior a 0,8 para hipertensão, hipertensão arterial pulmonar e menor (RPP entre 0,48 a 0,78) para arritmia, doença coronariana, síndrome coronariana aguda e insuficiência cardíaca.

Quando analisado o período mais recente (de 2013 à 2017), maiores taxas de prevalência de participação nos estudos para acidente vascular cerebral (P = 0,007) e para insuficiência cardíaca (P = 0,01) foram registradas em comparação com períodos anteriores.

Conclusões: Entre os estudos CV na década atual, os homens ainda predominam em geral, mas a representação das mulheres varia de acordo com as características da doença e do estudo, e melhorou em épocas atuais principalmente em estudos sobre acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca.

Impacto Clínico na Opinião do Revisor: Os autores apresentam uma análise cuidadosa da participação de mulheres em ensaios CV com base nos dados disponíveis no clinicaltrials.gov. Observamos que a porcentagem geral de mulheres inscritas nos 740 estudos elegíveis foi de 38,2%, o que é menor do que os relatados em estudos anteriores. Uma analise interessante que vai além das taxas de participação ajustadas pela prevalência da doença, incorpora também analise por fontes de financiamento, tipos de intervenção, tipos de patrocinadores e por região como subgrupos. Em relação à idade dos participantes, as menores taxas de participação foram entre mulheres de 61 a 65 anos (26%).

Existem desafios no recrutamento de mulheres para participar de ensaios clínicos de doenças CVs, especialmente nos estudos de insuficiência cardíaca e direcionados a idosos. Assim, temos de ter cuidado com a extensão de conceitos e conclusões a partir de estudos para mulheres de forma geral, ainda mais quando são mal representadas nos estudos.

Referências:

1. Jin X, Chandramouli HYPERLINK "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chandramouli%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=32065763" C, Allocco HYPERLINK "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Allocco%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=32065763" B, Gong E, Lam CSP, Yan LL. Women's Participation in Cardiovascular Clinical Trials From 2010 to 2017. Circulation 2020. 18;141(7):540-548.
2. Scott PE, Unger EF, Jenkins MR, Southworth HYPERLINK "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Southworth%20MR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29724348" MR, McDowell TY, Geller RJ, Elahi HYPERLINK "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Elahi%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29724348" M, Temple RJ, Woodcock J. Participation of Women in Clinical Trials Supporting FDA Approval of Cardiovascular Drugs. 2018. 8;71(18):1960-1969.

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