Revisor:

• José Carlos Nicolau - Unidade de Coronariopatia Aguda – Instituto do Coração (InCor)/HCFMUSP
• Remo Holanda Furtado - Albert Einstein Academic Reserch Organization - Hospital Israelita Albert Einstein - Unidade de Coronariopatia Aguda – Instituto do Coração (InCor)/HCFMUSP

Fundamentação: a morfina, assim como outros opióides, está entre os medicamentos mais utilizados no tratamento das síndromes coronárias agudas (SCA). Já no início do século XX, autores recomendavam morfina no manejo de dor torácica aguda na sala de emergência. Desde então, diversas diretrizes têm recomendado seu uso com o entendimento de que a morfina e outros opióides seriam seguros em relação a outros analgésicos (por exemplo, não têm o potencial trombogênico dos antiinflamatórios não-hormonais) e o seu efeito ansiolítico/narcótico poderia ser benéfico em reduzir o consumo miocárdico de oxigênio durante as SCA. Entretanto, mais recentemente tais potenciais vantagens vêm sendo questionadas, com vários estudos farmacocinéticos sugerindo que a morfina e outros opióides reduzem a absorção dos antagonistas de ADP utilizados por via oral (clopidogrel, prasugrel e ticagrelor). Tais achados levaram o FDA (Food and Drug Administration) nos Estados Unidos e a EMA (European Medicines Agency) na Europa a adicionar alertas nas bulas dos citados medicamentos, sobre potenciais interações medicamentosas entre morfina e os mesmos.

Entretanto, apesar daquelas evidencias farmacológicas, as implicações clínicas de tais interações têm sido alvo de intensos debates. Por conta disso, uma sub-análise do banco de dados do estudo EARLY-ACS (um estudo que randomizou pacientes com SCA sem supradesnível de ST para uso precoce versus tardio do inibidor da glicoproteína IIbIIIa eptifibatide), do grupo TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction), foi feita com o intuito de esclarecer esta questão.

Metodologia: foram estudados um total de 5.438 pacientes admitidos com SCA sem supra de ST e manejados invasivamente, que receberam dose de ataque de clopidogrel (a maioria 300 ou 600 mg) antes do cateterismo. Foram comparados dois grupos de pacientes: aqueles que receberam morfina concomitante ao clopidogrel versus aqueles que não receberam. A fim de ajustar para fatores confundidores, foram feitos ajustes por meio de regressão logística multivariada e escore de propensão. Além disso, um grupo de 3.462 pacientes não pré-tratados com clopidogrel foi utilizado como controle negativo a fim de confirmar se um potencial aumento de risco com a morfina era de fato devido à interação farmacológica. O desfecho primário do estudo foi o composto de morte, infarto, isquemia recorrente ou complicações trombóticas em até 96 horas após a randomização. O desfecho secundário foi morte ou infarto em 30 dias.

Principais Resultados: entre os pacientes pré-tratados com clopidogrel, 617 (11,3%) receberam morfina enquanto 4821 (88,7%) não receberam. Os pacientes que receberam morfina tinham com mais frequência histórico de infarto prévio, insuficiência cardíaca, e eram mais frequentemente tratados com nitrato. Após ajustes, o uso de morfina nesta população se associou a aumento de 40 % no desfecho primário (OR 1,40; IC 95% de 1.04 a 1,87; p = 0,026). Além disso, houve uma tendência a maior taxa do desfecho secundário (OR 1,29; IC 95% 0,98 a 1,70; p = 0,072), às custas de aumento de morte ou infarto nas primeiras 48 horas (HR 1,54; IC 95% 1,07 a 2,23; p = 0,021).

Quando os pacientes não pré-tratados com clopidogrel foram analisados, a morfina não se associou a aumento de risco do desfecho primário (OR 1,05; IC 95% 0,74 a 1,49; p = 0,79) nem do desfecho secundário (OR 1,07; IC 95% 0,77 a 1,48; p = 0,70). Além disso, o uso de morfina nos pacientes pré-tratados com clopidogrel não se associou a aumento de eventos adversos não cardiovasculares.

Conclusão: em pacientes com SCA sem supra de ST manejados invasivamente e pré-tratados com clopidogrel, o uso de morfina se associou a aumento de eventos isquêmicos cardíacos, sobretudo infarto peri-procedimento.

Impacto Clínico na Opinião do Revisor: os resultados acima descritos ressaltam a importância de interações medicamentosas na prática clínica. Diversos estudos farmacológicos descreveram a interação dos bloqueadores do ADP via oral com opióides, com retardo de absorção, redução da exposição ao metabólito ativo e, como consequência, redução da eficácia antiplaquetária. No presente estudo, o aumento de eventos isquêmicos com morfina em pacientes recebendo clopidogrel, e a ausência de risco com a morfina em pacientes não pré-tratados com clopidogrel, sugere fortemente que tal risco se deva à interação farmacológica mencionada.

A existência de tal interação leva à necessidade de se buscarem alternativas terapêuticas aos opióides. A primeira, e mais importante, é certificar-se de que o paciente está bem do ponto de vista de oferta e consumo de oxigênio – desnecessário dizer que a reperfusão no caso de oclusão aguda do vaso é fundamental e emergencial. Além disso, o uso judicioso de vasodilatadores e betabloqueadores podem contribuir importantemente para o controle do sintoma álgico. Finalmente, analgésicos não opióides também podem ser uma opção. Em suma, apenas quando existir dor isquêmica de forte intensidade apesar das medidas anteriormente citadas (ou quando as mesmas não puderem ser implementadas), deve-se pensar no uso de opióides.

Em relação ao prasugrel e ao ticagrelor, como referido anteriormente os estudos farmacológicos também têm sugerido interação destes medicamentos com opióides; entretanto, como têm início de ação mais rápido e promovem maior inibição plaquetária em relação ao clopidogrel, admite-se que eles sejam menos suscetíveis a tais interações e, portanto, que poderiam ter preferência de utilização em relação ao clopidogrel em pacientes utilizando morfina. Outra opção seria a utilização de antiplaquetários parenterais, como os inibidores da glicoproteína IIbIIIa. Entretanto, é importante lembrar que no nosso estudo os pacientes manejados com angioplastia foram tratados com inibidor da glicoproteína IIbIIIa, mostrando que a interação negativa com o clopidogrel persistiu apesar disso. Finalmente, o uso de estratégias que possam acelerar a absorção dos anti-ADP, como mastigar os comprimidos antes de engolir e associar medicamentos pró-cinéticos (como bromoprida) pode também ser considerado nos casos em que seja necessária a utilização da morfina.

Referências:

1. Furtado RHM, Nicolau JC, Guo J, et al. Morphine and cardiovascular outcomes among patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes undergoing coronary angiography. J Am Coll Cardiol 2020; 75:289–300.

#sindrome_coronariana_aguda