• Fernando Luiz de Melo Bernardi - Cardiologista Intervencionista no Hospital Regional do Oeste em Chapecó, SC e Doutorando em Cardiologia no INCOR-FMUSP

Contexto: É sabido que indivíduos carreadores de alelos que denotam perda de função da enzima CYP2C19 do citocromo P450 possuem uma resposta antiplaquetária reduzida ao uso do Clopidogrel. Estima-se que pelo menos 25% da população apresente esse polimorfismo, o que poderia aumentar o risco de eventos isquêmicos em situações onde a utilização de um inibidor da P2Y12 é importante, como por exemplo, após uma síndrome coronariana aguda (SCA) ou após uma intervenção coronariana percutânea (ICP). Em soma, o efeito antiplaquetário dos inibidores mais potentes da P2Y12, Ticagrelor e Prasugrel, não é afetado pela perda de função do CYP2C19. Portanto, em teoria, o emprego de um desses fármacos no lugar do Clopidogrel em indivíduos carreadores da perda de função do CYP2C19 teria o potencial de reduzir o risco de eventos isquêmicos No entanto, até hoje nenhum estudo conseguiu identificar de forma clara um impacto positivo significativo na utilização de uma estratégia guiada pela genotipagem do CYP2C19 para a escolha do Prasugrel/Ticagrelor em comparação ao Clopidogrel quando a utilização de um inibidor da P2Y12 se faz necessário.

Métodos: Uma meta-análise foi conduzida após identificação de estudos que reportaram o efeito da genotipagem do CYP12C19 na redução de eventos isquêmicos durante tratamento com Prasugrel/Ticagrelor versus Clopidogrel em paciente submetidos a ICP ou com SCA(1). Na análise primária da meta-análise, somente ensaios clínicos randomizados foram considerados. Na análise secundária, outros estudos também foram levados em consideração. Desfecho primário foi definido como a incidência de um composto de eventos isquêmicos (morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose de stent e isquemia recorrente grave).

Resultados: Dos 1.335 estudos identificados, sete ensaios clínicos randomizados foram incluídos (total de 15.949 pacientes, idade média de 62 anos; 77% foram submetidos a ICP, 98% com SCA). Heterogeneidade estatística entre os estudos foi mínima. O uso de Prasugrel/Ticagrelor em comparação a Clopidogrel reduziu a incidência de eventos isquêmicos (risco relativo: 0,70; IC95% de 0,59 a 0,83) nos indivíduos carreadores de alelos do CYP12C19 com perda de função, porém não houve diferença nos não-carreadores (risco relativo: 1,0; IC95% de 0,80 a 1,25). Observou-se também um efeito de interação significativa (p = 0.013), sugerindo que a genótipo do CYP12C19 modificou o efeito do tratamento. Após inclusão de outros quatro estudos observacionais, não houve alteração dos achados da análise primária do estudo.

Conclusão: O efeito do Prasugrel/Ticagrelor comparado ao Clopidogrel na redução de eventos isquêmicos em pacientes com doença coronariana é baseado primariamente na presença da alelos que denotam uma redução da função da enzima CYP12C19 do citocromo P450.

Comentários: Esta meta-análise traz a primeira evidência robusta de que a utilização de uma estratégia de escolha de um inibidor P2Y12 mais potente no lugar do Clopidogrel reduz eventos isquêmicos em indivíduos identificados por genotipagem como carreadores de perda de função do CYP12C19. Apesar dos estudos precedentes não terem conseguido demonstrar um impacto estatisticamente significante dessa estratégia, eles já apontavam para uma tendência de benefício. O resultado desta meta-análise indica que provavelmente faltou poder estatístico para esses estudos, sugerindo um possível erro tipo 2 (resultado falso negativo). Outro dado muito importante foi que não se observou um aumento de sangramento nos pacientes com perda de função do CYP12C19 que receberam Prasugrel/Ticagrelor em comparação a quem recebeu Clopidogrel (6,7% vs. 6,8%, p > 0.05), demonstrando que a estratégia, pelo menos para esse grupo de paciente com idade média de 62 anos, é eficaz e segura. Os achados reforçam o conceito da medicina de precisão, onde se objetiva empregar estratégias mais personalizadas, identificando os indivíduos que respondem melhor a certo tipo de tratamento. Tudo isso, claro, sob a luz da medicina baseada em evidência.

Referência:

1. Pereira NL, Rihal C, Lennon R, Marcus G, Shrivastava S, Bell MR, et al. Effect of CYP2C19 Genotype on Ischemic Outcomes During Oral P2Y12 Inhibitor Therapy. JACC Cardiovasc Interv. 2021 Mar.

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