• Humberto Graner Moreira - Universidade Federal de Goiás

Fundamentação: Os inibidores do co-transportador 2 de sódio-glicose (SGLT2) já haviam sinalizado que eram capazes de reduzir o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (IC), independentemente da presença ou ausência de diabetes. Em ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo, o risco de hospitalização por IC foi 30 a 35% menor entre os pacientes que receberam inibidores da SGLT2 quando comparados com aqueles que receberam placebo, e esse benefício era mais notável em pacientes com fração de ejeção reduzida (ICFEr). Partindo desta hipótese, o estudo DAPA-HF randomizou 4.744 pacientes com IC sintomática e FE < 40% para receberem dapagliflozina ou placebo, e demonstrou que este inibidor da SGLT2 reduziu o risco de hospitalização por IC em 30%, e morte cardiovascular em 18%. Mas havia um questionamento sobre se este era um efeito de classe ou da droga específica.

Metodologia: No estudo EMPEROR-Reduced, pacientes com ICFEr foram randomizados para tratamento com empagliflozina ou placebo. Eles deveriam ter fração de ejeção <40% e serem sintomáticos (classe funcional II a IV), e recebiam o tratamento medicamentoso padrão para IC, conforme as diretrizes vigentes. O desfecho primário foi um composto de morte cardiovascular ou hospitalização por IC.

Principais Resultados: Foram incluídos 3.730 pacientes, com idade média de 67 anos, a maioria homens (76%), e metade não-diabéticos. Aproximadamente 70% utilizavam IECA/BRA, 19% BRA-inibidor neprilisina, 94% betabloqueadores, 71% antagonista do receptor mineralocorticoide, e 31% tinham CDI. Após uma mediana de seguimento de 16 meses, o desfecho primário foi observado em 361 de 1863 pacientes (19,4%) no grupo de empagliflozina, e em 462 de 1867 pacientes (24,7%) no grupo de placebo (HR 0,75; IC95% 0,65-0,86; P<0,001). O efeito da empagliflozina no desfecho primário foi consistente independentemente da presença ou ausência de diabetes. Esta redução no risco do desfecho primário foi às custas principalmente de redução de hospitalizações por IC no grupo empagliflozina (HR 0,70; IC95% 0,58 - 0,85; P<0,001). Além disso, o declínio na taxa de filtração glomerular estimada foi mais lenta no grupo da empagliflozina do que no grupo do placebo (-0,55 vs. -2,28 ml/min/1,73m2 por ano, P <0,001). Do ponto de vista de segurança, a incidência de hipoglicemia foi semelhante entre os grupos, e a infecção do trato genitourinário não complicada foi mais frequente com a empagliflozina.

Conclusões e Impacto Clínico: Os resultados deste estudo mostram que a empagliflozina é superior ao placebo em reduzir o desfecho primário em pacientes com ICFEr estável sintomática sob tratamento clínico otimizado, independentemente do status de diabetes. O benefício é impulsionado principalmente por uma redução nas hospitalizações por IC. Digno de nota, houve também melhora nos desfechos renais, que parecem vão além da simples redução dos níveis glicêmicos. O EMPEROR-Reduced seguramente terá um impacto grande no campo da IC, pois reflete os achados semelhantes ao DAPA-HF para a dapagliflozina e reafirma o papel dos inibidores da SGLT2 nesses pacientes. Quase simultaneamente à publicação deste estudo, Zannad e colaboradores apresentaram uma metanálise com os dados agregados desses dois estudos em pacientes com ICFEr. Ambos os estudos incluíram pacientes com ICFr (FEVE ≤40%) com e sem diabetes. Em comparação com o perfil incluído no DAPA-HF, os pacientes do ensaio EMPEROR-Reduced tinham fração de ejeção mais baixa (27% vs 31%), maiores concentrações de NT-proBNP, menor TFG, e eram mais propensos a serem tratados com um inibidor da neprilisina no início do estudo (20% vs 11%). Entre os 8.474 pacientes combinados, o efeito do tratamento estimado foi uma redução de 13% em todas as causas de morte (HR 0,87; IC95% 0,77 – 0,98; P=0,018) e de 14% para morte cardiovascular (HR 0,86; IC95% 0,76 – 0,98; P=0,027). Além disso, observou-se uma redução de 26% no risco combinado de morte cardiovascular ou hospitalização por IC (P<0,0001). Estes efeitos combinados foram consistentes para os subgrupos com base na idade, sexo, diabetes, tratamento com um sacubitril-valsartana, e taxa de filtração glomerular basal. No entanto, houve interação entre o tratamento e a classe funcional, sugerindo que NYHA III e IV tenham menos benefício. Os mecanismos exatos pelos quais os inibidores de SGLT2 puderam beneficiar esses pacientes ainda não estão completamente compreendidos, mas não parecem estar relacionados ao controle glicêmico em si, tampouco aos efeitos “diuréticos” glicosúrios. Estudos menores exploratórios têm sugerido efeitos cardioprotetores e nefroprotetores diretos, que podem estar relacionados às ações no equilíbrio de sódio, homeostase energética e mitigação do estresse celular. Por fim, o EMPEROR-Reduced acrescente sólida evidência ao papel que os inibidores da SGLT2 podem desempenhar em reduzir hospitalizações por IC e melhorar desfechos renais, além de sugerir redução na mortalidade, como mostrada pela metanálise.

Referências Bibliográficas:

1. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020;Epub ahead of print. DOI: 10.1056/NEJMoa2022190
2. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. The Lancet. 2020;Epub ahead of print. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31824-9

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