Revisor:

• Humberto Graner

Fundamento: A doença aterosclerótica é responsável pela maioria das mortes dos pacientes diabéticos. Não há dúvidas de que o diabetes mellitus (DM) acelere a aterosclerose coronariana, os diabéticos são um grupo de pacientes de maior risco para eventos cardiovasculares.

O estudo COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies) demonstrou que a rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia associada à aspirina foi superior à aspirina isoladamente na redução de eventos isquêmicos em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) e/ou doença arterial periférica (DAP). Numa análise pré-especificada do COMPASS, foram analisados os resultados dessa combinação de rivaroxabana em dose baixa mais aspirina versus aspirina isolada nos subgrupos de pacientes com ou sem DM.

Relembre o estudo COMPASS

Este estudo duplo-cego randomizou 27.395 pacientes com doença vascular aterosclerótica estável para tratamento apenas com rivaroxabana 5mg duas vezes ao dia, aspirina isolada ou rivaroxabana 2,5mg duas vezes ao dia + aspirina. Em um seguimento médio de 23 meses, o grupo que utilizou rivaroxabana 2,5mg duas vezes ao dia + aspirina apresentou uma taxa significativamente menor do desfecho composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral (AVC) e infarto do miocárdio (IM), comparado ao grupo aspirina sozinha (HR, 0,76). Este benefício veio às custas também de um maior risco de sangramento maior no mesmo grupo.

Não houve diferenças significativas entre os grupos rivaroxabana + aspirina e aspirina isoladamente em relação ao sangramento intracraniano, sangramento fatal ou morte (3,4% vs 4,1%, P=NS). Não foram observadas diferenças significativas entre as estratégias com aspirina isoladamente ou rivaroxabana apenas, embora os eventos hemorrágicos tenham sido mais comuns no grupo isolado com rivaroxabana.

Metodologia: Nesta análise pré-especificada do estudo COMPASS, foram comparados os efeitos da estratégia de rivaroxabana (2,5 mg duas vezes ao dia) + aspirina (100 mg/dia) versus aspirina isoladamente, em pacientes com e sem diabetes para a prevenção de eventos vasculares importantes. O desfecho primário de eficácia foi o composto de morte cardiovascular, IM ou AVC. Os desfechos secundários incluíram mortalidade por todas as causas e todos os principais eventos vasculares (morte cardiovascular, IM, AVC ou eventos adversos importantes nos membros, incluindo amputação). O objetivo primário de segurança foi a ocorrência de sangramento grave pelos critérios da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH). Resultados: Para esta análise, não foram considerados os pacientes da coorte original que utilizaram a estratégia de rivaroxabana isoladamente. Assim, um total de 18.278 pacientes foram analisados. Destes, 6922 eram diabéticos, e 11.356 não tinham DM no início do estudo. Houve uma redução consistente e semelhante do risco relativo do desfecho primário a favor da rivaroxabana + aspirina (n=9.152) versus aspirina isolada (n=9.126) em pacientes com e sem diabetes, com uma taxa de risco (hazard ratio) de 0,74 para pacientes com diabetes e 0,77 para aqueles sem diabetes (ambos P<0,01, P-interação = 0,77).

A mortalidade por todas as causas também foi menor a favor de rivaroxabana + aspirina para os pacientes com e sem DM (HR 0,81, p=0,05 e HR 0,84, p=0,09, respectivamente, P-interação = 0,82).

Contudo, os pacientes diabéticos demonstraram reduções de risco absolutas com rivaroxabana + aspirina superiores quando comparados com os pacientes sem diabetes:

• Redução absoluta do risco do desfecho primário: 2,3% vs 1,4%, respectivamente.
• Redução absoluta do risco de morte por todas as causas: 1,9% vs 0,6%, respectivamente.

Esses resultados se traduzem em um número necessário para tratar (NNT) com rivaroxabana + aspirina de 44 no grupo diabetes versus 73 no grupo não diabéticos; o NNT para prevenir uma morte por todas as causas foi de 54 para o grupo de diabetes versus 167 para o grupo de não-diabéticos, conforme apontaram os autores. Como os riscos de sangramento foram semelhantes entre os pacientes com e sem DM, o benefício líquido pré-especificado para rivaroxabana + aspirina foi mais favorável aos diabéticos (2,7% vs 1,0%, P-interação qualitativa de Gail-Simon = 0,001). Conclusões: Na doença aterosclerótica estável, a combinação de rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia + aspirina proporcionou um benefício de magnitude semelhante em pacientes com e sem diabetes. No entanto, possivelmente devido ao maior risco basal, os benefícios absolutos foram maiores entre os pacientes diabéticos, incluindo uma redução três vezes maior na mortalidade por todas as causas.

Comentários: Nesta análise pré-especificada do estudo COMPASS, com pacientes com doença arterial coronariana ou periférica estável, a combinação de rivaroxabana 2,5mg duas vezes ao dia proporcionou um benefício absoluto maior nos desfechos cardiovasculares, incluindo uma redução três vezes maior na mortalidade por todas as causas, em pacientes com diabetes em comparação com não diabéticos. Em pacientes estáveis com aterosclerose e DM, sem indicação de terapia antiplaquetária dupla, como angioplastia ou síndromes coronárias agudas recentes, a estratégia de rivaroxabana em dose baixa associada à aspirina promove reduções substanciais nos eventos isquêmicos. O sangramento grave não fatal aumentou de forma semelhante naqueles com versus sem diabetes.

Esta é mais uma estratégia que pode ser considerada na diminuição de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes e doença aterosclerótica. Deve-se ressaltar, contudo, que não podemos negligenciar outras medidas comprovadamente eficazes na redução de risco. Isso inclui controle rigoroso da glicemia, redução nos níveis de LDL e hipertrigliceridemia, perda de peso, e um estilo de vida com mais atividade física. Mas a vantagem de uma estratégia baseada em antitrombóticos, como pontuou o Dr. Deepak Bhat, autor principal do estudo, é que não há uma meta específica a se atingir. Basicamente, nestes pacientes de maior risco, após pesar as chances de sangramento, a rivaroxabana em dose baixa pode ser iniciada. E sobre essas “chances de sangramento”? Não há um escore ou calculadora de risco nestes casos que possa objetivamente apontar os riscos/benefícios pela adição de mais um antitrombótico nesse cenário. Daí a necessidade da avaliação individualizada, e, principalmente, a tomada de decisão compartilhada com o paciente quando optado pela associação rivaroxabana + aspirina.

Referência:

• Bhatt DL, Eikelboom JW, Connolly SJ, et al., on behalf of the COMPASS Steering Committee and Investigators. The Role of Combination Antiplatelet and Anticoagulation Therapy in Diabetes and Cardiovascular Disease: Insights From the COMPASS Trial. Circulation 2020;Mar 28:[Epub ahead of print].

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