Revisor: Samuel Datum Moscavitch

Fundamentação: nos últimos anos, grandes ensaios clínicos com pacientes diabéticos do tipo 2 vinham mostrando que inibidores do co-transportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) reduzem o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (IC). Mas, como a maioria desses pacientes não era portador de IC inicialmente, esse efeito dos inibidores do SGLT2 era atribuído à prevenção de um novo quadro de IC.

A ação principal dos inibidores do SGLT2 é inibir o co-transportador de sódio-glicose nos rins e impedir a reabsorção da glicose de volta para o sangue, reduzindo assim a glicemia. Além disso, os inibidores do SGLT2 possuem propriedades pleiotrópicas, que interferem em importantes vias não-glicêmicas e promovem proteção a órgãos-alvo. Suas ações cardiovasculares positivas sugeriram possuírem atividade sobre o metabolismo do miocárdio, sobre transportadores de íons, fibrose, adipocinas e função vascular.

O estudo DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) foi desenhado para avaliar, de forma prospectiva, a eficácia e segurança do uso de um inibidor da SGLT2 (dapagliflozina) em pacientes portadores de IC com fração de ejeção reduzida, independentemente da presença ou ausência de diabetes do tipo 2.

Metodologia: o DAPA-HF é um ensaio clínico randomizado placebo-controlado, que incluiu 4.744 pacientes portadores de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER), independente de ser ou não diabético do tipo 2, alocados em um grupo a ser tratado com dapagliflozina 10 mg por dia (n = 2.373) ou placebo (n = 2.371). Foram acompanhados por 18,2 meses (em média), sendo maioria do sexo masculino (76%), com idade média de 66 anos e prevalência de 42% de diabéticos do tipo 2.

Foram incluídos pacientes com ICFER sintomática (classe funcional ≥ II) , com fração de ejeção ≤40%, pro-BNP ≥600 pg/ mL (ou se internado por IC descompensada nos últimos 12 meses: pro-BNP ≥400 pg/ mL; se fibrilação atrial/ flutter: pro-BNP ≥900 pg/ mL). Os principais critérios de exclusão foram: taxa de filtração glomerular <30mL/ min/ 1,73 m2, hipotensão sintomática ou pressão arterial sistólica <95 mmHg ou diabetes do tipo 1.

Principais Resultados: o desfecho primário de morte cardiovascular e insuficiência cardíaca descompensada (atendimentos de urgência com uso de medicação ev ou hospitalizações), foi reduzido em 26% no grupo tratado com dapagliflozina, quando comparado ao grupo placebo (16,3% vs. 21,2%; HR 0,74 IC95% 0,65-0,85; p<0,001). Essa redução sobre o desfecho primário foi observada de maneira similar ao analisar separadamente pacientes diabéticos e não-diabéticos.

Adicionalmente, o uso da dapagliflozina teve impacto sobre a diminuição da morte cardiovascular (9,6% vs. 11,5%; HR 0,82 IC95% 0,69-0,98), mortalidade por todas as causas (11,6% vs. 13,9%; HR 0,83 IC95% 0,71-0,97) além das hospitalizações por IC (10% vs. 13,7%; HR 0,70 IC95% 0,59-0,83). A incidência de eventos adversos foram semelhantes entre os grupos.

Conclusão: em pacientes com ICFER, o risco de morte por causas cardiovasculares ou piora da IC foi menor entre os que receberam dapagliflozina do que entre os que receberam placebo, independentemente da presença ou ausência de diabetes do tipo 2.

Impacto Clínico na Opinião do Revisor: o estudo DAPA-HF foi um dos estudos de 2019 com resultados mais promissores para a prática clínica, podendo influenciar as recomendações e diretrizes para tratamento da ICFER em um futuro próximo.

O benefício do uso da dapagliflozina entre os pacientes com ICFER sintomático foi evidente nesse estudo, visto tanto por meio da redução da mortalidade cardiovascular quanto da morbidade da IC, associada à redução de eventos, à melhora de sintomas, em diabéticos e não-diabéticos, sem impacto negativo na função renal.

No ultimo congresso do American Heart Association foi apresentada a subanálise do estudo Dapa-HF em pacientes não diabéticos que demonstrou reduções semelhantes de desfechos clínicos. E não demonstrou aumento nas taxas de hipoglicemia comparada ao placebo.

É importante ressaltar algumas limitações do estudo: baixa prevalência de negros na população do estudo (<5%) e o baixo uso de sacubitril-valsartan como tratamento inicial. Outra questão fundamental a ser avaliada é a custo-efetividade da medicação dentro de um cenário de restrições orçamentárias na assistência da realidade brasileira.

Referências:

1. JJV McMurray et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 381 (21), 1995-2008. 2019.

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