• Thiago Marques Mendes - Cardiologista do Hospital Israelita Albert Einstein. Especialista em Insuficiência Cardíaca e Transplante pelo Incor-HCFMUSP.
• Fernando Bacal - Diretor Científico da SBC

Fundamentação: Nos mais recentes Trials envolvendo o uso da classe de SGLT-2 para pacientes conhecidamente diabéticos foi verificada a diminuição do risco de hospitalização por Insuficiência Cardíaca. Desta forma, um ensaio clínico específico para indivíduos com Disfunção Ventricular estabelecida (ICFER) tratados com SGLT-2 X placebo se fez necessário. O DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) foi desenhado neste sentido, porém, embasado no racional de efeitos cardioprotetores, antifibróticos e metabólicos da Dapaglifozina, incluiu indivíduos diabéticos e não diabéticos. Os resultados deste impactante estudo foi publicado em novembro de 2019 [1] e demonstrou diminuição de risco de piora de Insuficiência Cardíaca e Morte Cardiovascular em pacientes com Fração de Ejeção abaixo de 40% e tratados com Dapagliflozina (vs placebo) independente da presença ou não de diabetes. Recentemente, no JAMA [2] foi publicada subanálise do DAPA-HF comparando de forma ainda mais pormenorizada a diferença de desfechos em pacientes Diabéticos e não Diabéticos.

Metodologia: Conforme previsto desde início do DAPA-HF Trial, foi realizada uma análise exploratória cuja inclusão e randomização de pacientes ocorreu em 20 países e 410 locais (estudo duplo-cego também). Foram alocados 4744 indivíduos com mais 18 anos, portadores de ICFER (menor ou igual a 40% de Fração de Ejeção), com elevação significativa de Biomarcadores (NT-ProBNP >600 pg/ml, >400 pg/ml se hospitalizado no último ano ou >900 pg/ml se presença de Fibrilação Atrial/Flutter Atrial) em 2 grandes braços Dapagliflozina 10 mg/dia x Placebo. Ambos os grupos deveriam estar com suas terapias farmacológicas bem estabelecidas (betabloqueador, vasodilatador e antagonista mineralocorticoide) bem como a presença de dispositivos permitida conforme indicação habitual clínica (CDI, TRC, CDI+TRC). Foram excluídos da randomização indivíduos com uso recente de SGLT-2, Pressão Sistólica inferior a 95 mmHg, DM tipo 1, além de taxa de filtração glomerular <30 ml/min/1.73m2. Neste ínterim, foram definidos como subgrupo de diabéticos a presença de HBA1c≥6.5% ou histórico de Diabetes estabelecida; por outro lado, definiram-se como não diabéticos pacientes com HBA1c<5,7%. A faixa intermediária de 5.7% a 6.5% de hemoglobina glicada era definidora de pré-diabetes. Este desenho proporcionou a randomização, seguimento e análise de desfechos para seguintes subgrupos: 1 - Dapaglifozina (1298 indivíduos não diabéticos x 1075 diabéticos) 2- Placebo (1306 indivíduos não diabéticos x 1063 diabéticos). No que diz respeito aos desfechos, foram estabelecidos como primários a combinação de piora de Insuficiência Cardíaca (internou ou PS para diurético IV) ou Morte por causa Cardiovascular. Analogamente, dentre os desfechos secundários, o de maior destaque era internação por IC + Morte por causa Cardiovascular. Especificou-se, ademais, como desfecho secundário o número de admissões hospitalares por IC descompensada, modificação no baseline do tradicional Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), desfecho renal (piora ou falência renal).

Principais Resultados: O estudo recrutou pacientes no período de 2017 a 2018, com idade média de 67 anos, divididos em grupos com mais 70% de homens, brancos sobretudo, e com pelo menos 50% de portadores de miocardiopatia isquêmica em todos os subgrupos; A Classe Funcional predominante era NYHA II (62 a 70%), com mediana semelhante de Fração de Ejeção 31% e NT-PROBNP >1400 pg/ml. Quanto aos desfechos pré-estabelecidos, durante o seguimento médio de 18 meses, o subgrupo de não diabéticos apresentou 4.5% (17,7% vs 13,2% - NNT=22) de redução absoluta para o desfecho primário (piora da IC e Morte CV) sendo benefício comparável ao subgrupo de Diabéticos cuja magnitude da redução para o mesmo desfecho foi de 5,5% (25,5% vs 20% - NNT= 18). Todavia, se analisarmos isoladamente apenas o Desfecho Morte de origem Cardiovascular a dimensão da redução em não DM-II foi de 1,4% x 2,7% em DM II (NNT 71 e 37 respectivamente). Houve incremento em qualidade de vida (KCCQ) mais pronunciadamente em ambos os subgrupos tratados com Dapagliflozina. Em uma análise post hoc interessante, os benefícios encontrados para redução do desfecho primário são correspondentes mesmo em doentes com Hemoglobina Glicada normal e pré-diabéticos - 4,8% vs 4,3% de decréscimo respectivamente.

Outrossim, há um acréscimo no hematócrito, atenuação da Pressão Arterial e Peso em ambos subgrupos que receberam Dapagliflozina. Não houve distinção significativa de tolerabilidade entre os grupos, ainda que a droga ou o placebo tenha sido interrompidos em 10 a 11% dos pacientes majoritariamente por hipovolemia e Insuficiência Renal Aguda.

Conclusão: Neste estudo de análise exploratória do DAPA-HF Trial houve a demonstração de redução significativa em termos absolutos para piora de Insuficiência Cardíaca e Morte por causa Cardiovascular em indivíduos com Insuficiência Cardíaca de Fração de Ejeção Reduzida (FEJ<40%) tratados com Dapaglifozina em associação à terapia padrão (betabloqueador, vasodilatador e espironolactona). O benefício encontrado foi independente da presença ou não de Diabetes Mellitus.

Impacto Clínico: O estudo original DAPA-HF apresentado no ESC de 2019 e posteriormente publicado no NEJM foi o primeiro grande ensaio clínico randomizado duplo-cego placebo controlado para avaliação de uma droga da classe dos SGLT-2 em doentes com disfunção ventricular crônica e sintomáticos. Não Obstante ao avanço da terapia farmacológica dos últimos anos, permanecem elevados os índices anuais de descompensação clínica e Morte por causas Cardiovasculares [3]. Ressalta-se que o estabelecimento e otimização da terapia padrão (Betabloqueador + IECA/BRA/ARNI + Espironolactona) foi condição sine qua non para randomização no estudo original e deve permanecer da mesma forma na prática clínica, não se devendo alterar a ordem dos fatores de forma geral.

Além disso, a demonstração da redução dos desfechos primários combinados e secundários, ainda que advindas de uma subanálise, devem ser consideradas dado homogeneidade e significância estatística dos resultados em todos os subgrupos manejados com a Dapaglifozina de 10 mg, dissociadamente do nível de hemoglobina glicada basal. Não houve notavelmente hipoglicemia e cetoacidose diabética, complicações que poderiam preocupar maioria dos cardiologistas de consultório.

Há uma ampla discussão na literatura no que diz respeito aos efeitos somatórios ao bloqueio da bomba de sódio-glicose no túbulo renal (SGLT-2) que reconhecidamente proporciona diurese, controle volêmico e diminuição de pré-carga [4]. Trabalhos recentes demonstram sinergicamente diminuição de pós carga, mediado pela melhora de função endotelial vascular [5,6]. Postula-se, adicionalmente, que a classe de drogas em questão pode melhorar a eficiência do metabolismo miocárdico e mitocondrial. Hipótese que poderia advir do uso mais eficiente de corpos cetônicos disponíveis sincretizados pela amplificada disponibilidade de oxigênio celular através da melhora microcirculatória. [7,8]

Contudo, como pontos de atenção em termos práticos, 10% de interrupção da medicação é relevante, ainda que semelhante ao placebo, sendo uma boa recomendação o monitoramento do status volêmico do doente de forma individualizada e próxima, preferencialmente com bioquímica atualizada (Ureia, creatinina, etc) para assegurar em primeiros retornos ao consultório a boa tolerância da medicação. O monitoramento de Infecção genital e urinária também deve fazer parte da anamnese com o emprego da classe dos SGLT-2 de forma geral.

Em resumo, conjectura-se que a classe dos SGLT-2 e neste estudo em particular - a Dapaglifozina - pode exercer papel cardioprotetor e seu benefício pode transcender o efeito diurético, com impacto em termos hemodinâmicos, anti-fibróticos [9] e metabólicos ao nível do Miocárdio. Acredita-se que a medicação estudada deve ser incorporada nas próximas Diretrizes e Atualizações Terapêuticas para o tratamento de pacientes com Insuficiência Cardíaca de Fração de Ejeção Reduzida que persistam sintomáticos a despeito do emprego da terapia tripla previamente otimizada.

Referências Bibliográficas:

1. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1995-2008.
2. Petrie MC, Verma S, Docherty KF, et al. Effect of Dapagliflozin on Worsening Heart Failure and Cardiovascular Death in Patients With Heart Failure With and Without Diabetes. JAMA. 2020;323(14):1353–1368. doi:10.1001/jama.2020.1906
3. Savarese G, Lund LH. Global Public Health Burden of Heart Failure. Card Fail Rev. 2017;3(1):7‐11. doi:10.15420/cfr.2016:25:2
4. Seman L, Macha S, Nehmiz G, Simons G, Ren B, Pinnetti S, Woerle HJ, Dugi K . Empagliflozin (BI 10773), a Potent and Selective SGLT2 Inhibitor, Induces Dose-Dependent Glucosuria in Healthy Subjects. Clin Pharmacol Drug Dev. 2013;2(2):152. Epub 2013 Mar 27
5. Li H, Shin SE, Seo MS, et al. The anti-diabetic drug dapagliflozin induces vasodilation via activation of PKG and Kv channels. Life Sci. 2018;197:46. Epub 2018 Feb 1.
6. Striepe K, Jumar A, Ott C, Karg MV, Schneider MP, Kannenkeril D, Schmieder RE. Effects of the Selective Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Empagliflozin on Vascular Function and Central Hemodynamics in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation. 2017;136(12):1167.
7. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E . CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: A "Thrifty Substrate" Hypothesis. Diabetes Care. 2016;39(7):1108.
8. Lopaschuk GD, Verma S . Empagliflozin's Fuel Hypothesis: Not so Soon. Cell Metab. 2016;24(2):200.
9. Lee TM, Chang NC, Lin SZ . Dapagliflozin, a selective SGLT2 Inhibitor, attenuated cardiac fibrosis by regulating the macrophage polarization via STAT3 signaling in infarcted rat hearts. Free Radic Biol Med. 2017;104:298. Epub 2017 Jan 26.

#insuficiencia_cardiaca