Revisor:

• Marianna Andrade - Coordenadora do Serviço de Cardiologia do Hospital da Bahia

Fundamentação: Os pacientes portadores de câncer (CA) tem risco significativamente aumentado de fenômenos tromboembólicos, em especial o tromboembolismo venoso (TEV)2. Acredita-se que 20% dos episódios de TEV ocorram em pacientes com CA e que o risco de TEV recorrente seja até duas vezes maior em pacientes com CA. Por outro lado, esses pacientes apresentam risco aumentado de sangramento, especialmente quando submetidos à terapia anticoagulante. Até recentemente, o único tratamento aprovado para TEV em portadores de CA era a heparina de baixo peso molecular (HBPM), mas mais recentemente as Diretrizes passaram a recomendar o uso de rivaroxabana e edoxabana nesse cenário.

No entanto, o risco de sangramento aumentado observado nos estudos com esses anticoagulantes orais diretos testados, especialmente no trato gastrointestinal (TGI), limitava o seu uso em pacientes de mais alto risco como os portadores de neoplasia do TGI.

Metodologia: Em março de 2020 foi publicado no New England Journal of Medicine, o importante estudo CARAVAGGIO, cujo objetivo foi fazer a comparação direta entre a apixabana na dose de 10mg 2 vezes ao dia por 1 semana, seguida de 5mg 2 vezes ao dia e a dalteparina 200UI/Kg/dia por 1 mês seguido de 150UI/Kg/dia em pacientes com câncer e TEV (TVP ou TEP) sintomático ou TVP ou TEP proximal incidental. O estudo foi multicêntrico, multinacional, randomizado, aberto e de não inferioridade. O objetivo primário de eficácia foi TEV recorrente após 6 meses. O objetivo primário de segurança foi sangramento maior definido pelo estudo.

Principais Resultados: Entre 2017 e 2019 foram incluídos 1170 pacientes com idade média de 67 anos, sendo cerca de 50% homens, 97% com CA ativo (32,6% dos CA eram do TGI) e 61% estavam em tratamento oncológico. O desfecho primário de TEV recorrente ocorreu em 5,6% no grupo apixabana versus 7,9% dalteparina (HR 0,63; IC 95% 0,37-1,07 - p< 0,01 para não inferioridade e p= 0,09 para superioridade). O desfecho primário de segurança de sangramento maior ocorreu em 3,8% versus 4,0% nos grupos apixabana e dalteparina, respectivamente (HR 0,82; IC 95% 0,40-1,69; p=0,60). Sangramento maior do TGI ocorreu em 1,9% do grupo apixabana e 1,7% dalteparina. Não houve sangramento fatal no grupo apixabana e 2 no grupo dalteparina . O desfecho secundário combinado de TEV e sangramento maior foi 8,9% no grupo apixabana e 11,4% dalteparina (HR 0,70; IC 95% 0,45-1,07). Morte por qualquer causa foi de 23,4% com apixabana e 26,4% dalteparina, sendo que a maioria das mortes foram relacionadas ao CA.

Conclusão: Em pacientes com CA ativo (incluindo 32% de origem no TGI) e TEV o tratamento com apixabana foi não inferior ao tratamento convencional com HBPM na redução de TEV recorrente e foi semelhante na ocorrência de sangramento maior, incluindo o sangramento do TGI.

Impacto Clínico na Opinião do Revisor: O estudo CARAVAGGIO trouxe informações importantes sobre o tratamento de TEV nessa população especial, de alto risco trombótico e hemorrágico, que são os pacientes com câncer ativo. À semelhança do estudo HOKUSAI VTE3 câncer que mostrou que a edoxabana foi não inferior a HBPM na redução de TEV recorrente, o CARAVAGGIO mostrou incidência similar de TEV recorrente. No entanto, diferentemente do estudo da edoxabana que mostrou aumento significativo na ocorrência de sangramento maior, especialmente do trato gastro intestinal, o atual estudo mostra incidência similar de sangramento entre os grupos comparados. Dessa forma, acreditamos que a apixabana deverá ser incorporada como opção terapêutica nesses pacientes.

Referências:

• Agnelli G, Becattini C, Meyer G, Muñoz A, Huisman MV, Connors JM, Cohen A, Bauersachs R, Brenner B, Torbicki A, Sueiro MR, Lambert C, Gussoni G, Campanini M, Fontanella A, Vescovo G, Verso M; Caravaggio Investigators. Apixaban forthe Treatment of Venousthromboembolism Associated with Cancer. N Engl J Med. 2020 Mar 29. doi: 10.1056/NEJMoa1915103. [Epub ahead of print].
• Farge D., Bounameaux H., Brenner B., et al. International clinical practice guidelines including guidance for direct oral anticoagulants in the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. Lancet Oncol 2017; 17:e452–e466.
• Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med 2018;378:615-624.

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